融股宝 Circulation：重医一附院发现心脏衰老新机制！

心脏衰老涉及线粒体功能进行性障碍，最终导致心力衰竭。心磷脂（CL）是线粒体维持功能所必需的物质，在衰老的心肌细胞中逐渐耗竭，进而促进线粒体功能衰退。

溶酶体降解依赖于v-ATPase（液泡型H+-ATPase）介导的酸化作用，尽管溶酶体调节磷脂代谢，但其在衰老过程中对CL稳态的作用仍不清楚。

2026年6月17日，来自重庆医科大学第一附属医院的研究团队在Circulation杂志发表题为“Vacuolar H+-ATPase Preserves Cardiolipin Homeostasis Through the Lysosomal-Mitochondrial Axis to Restrain Cardiac Aging”的文章。

该研究首次阐明了液泡型质子泵（v-ATPase）介导的溶酶体酸化通过一条全新的“溶酶体-线粒体轴”精准调控心肌磷脂代谢，从而影响心脏衰老进程。

研究人员首先将目光聚焦于衰老引发的细胞内微环境改变，发现随着心脏的衰老，心肌细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平发生显著下降，并伴随着由衰老引起的v-ATPase组装状态的受损。这种能量辅酶的匮乏带来了一系列连锁反应：它严重削弱了依赖于NAD+的糖解酶——醛缩酶（ALDOA）与溶酶体v-ATPase质子泵V1亚复合物之间的物理结合。由于ALDOA与v-ATPase的解离，导致了整个V0/V1复合物的解体与失活。这一质子泵功能受损直接打破了溶酶体内部正常的酸性环境，引发了心肌细胞内溶酶体酸化的系统性丧失。

随后，研究人员在衰老诱导的心肌细胞模型和老年小鼠的心脏裂解物中均清晰地观察到，伴随着溶酶体内环境的碱化，原本被安全包裹在溶酶体内部的蛋白水解酶——组织蛋白酶B开始大量向细胞质发生泄漏并展现出更强的胞质活性，这些逃逸的组织蛋白酶B精准定位并积聚到了线粒体中，在线粒体内大肆破坏，直接靶向降解了心肌磷脂合成的核心限速酶——心肌磷脂合酶1（CRLS1），建立了从溶酶体质子泵失活到线粒体酶降解的直接桥梁。

紧接着，研究人员构建了三种心肌特异性基因敲除小鼠模型，包括心肌特异性Crls1杂合敲除模型以及两种v-ATPase关键亚基的心肌特异性敲除模型。体内实验结果表明，在小鼠中敲除或化学抑制这些关键基因和蛋白，能再现自然衰老中所观察到的心肌磷脂代谢紊乱、溶酶体碱化、外溶酶体CTSB活性增高、线粒体氧化损伤、心肌损伤以及寿命缩短等一系列表型。这一强有力的遗传学证据彻底证实，v-ATPase介导的溶酶体酸化功能不全和随后触发的CRLS1降解，是驱动心脏衰老及功能衰竭的核心始作俑者。

最后，研究人员探究了逆转心脏衰老的转化策略，并实施了一项补充NAD+前体——β-烟酰胺单核苷酸（NMN）的综合干预研究。体内外实验共同证实，补充NMN可以恢复衰老心肌细胞内的NAD+水平，进而重新促进ALDOA与v-ATPase的结合，促使质子泵重新组装并恢复溶酶体的酸性环境，从而减少了组织蛋白酶B的泄漏，保护了线粒体CRLS1免受降解，最终挽救了心肌磷脂的合成与重构稳态，并显著改善了老年小鼠的线粒体呼吸和心脏收缩功能。

更为关键的是，当在v-ATPase敲除小鼠中施加NMN时，NMN丧失了保护作用，表明NMN挽救心脏衰老的机制完全依赖于v-ATPase功能的重新激活。在一项包含62至77岁老年人的临床试验中，补充NMN同样显著提升了体内NAD+水平并延长了外周血端粒长度，增强了血浆中的抗氧化酶活性，并显著降低了心衰相关的临床诊断生物标志物水平，展示了其巨大的临床转化与应用潜力。